Por Canuto  

Un estudio del MIT vincula APOE4, un importante factor genético de riesgo para el Alzheimer de aparición tardía, con una alteración de la señalización Wnt que afecta la mielina. En células, organoides y ratones, los investigadores probaron una intervención experimental que redujo la acumulación de lípidos y mejoró la mielinización. Los resultados son preclínicos y no demuestran un tratamiento para personas.
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  • El equipo relacionó APOE4 con una menor actividad de la vía Wnt en oligodendrocitos, células que forman la mielina alrededor de las neuronas.
  • En modelos de laboratorio, inhibir GSK3b redujo las gotículas de lípidos y mejoró la mielinización en organoides y ratones.
  • Los hallazgos son preclínicos: los autores plantean una posible estrategia de investigación, no una terapia comprobada para pacientes.

APOE4 altera la mielina y abre una nueva pista sobre el riesgo de Alzheimer

El gen APOE4, un importante factor genético de riesgo para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, podría afectar el cerebro al interferir con el aislamiento que permite a las neuronas transmitir señales eléctricas. Un estudio liderado por investigadores del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT identificó una vía molecular asociada con ese problema y probó una intervención experimental en modelos de laboratorio.

El trabajo, publicado el 15 de octubre de 2026 en la revista Cell Stem Cell, señala que APOE4 reduce la señalización Wnt en oligodendrocitos, células que producen mielina. Cuando esa actividad cae, las células acumulan gotículas de lípidos en vez de usar adecuadamente esas grasas para recubrir las prolongaciones neuronales. Los investigadores también probaron si inhibir la proteína GSK3b podía contrarrestar el proceso.

La pista de la mielina

La mielina funciona como una cubierta grasa que envuelve partes de las neuronas y optimiza la conducción de sus señales eléctricas. Los oligodendrocitos son las células que forman esa capa en el cerebro, por lo que un problema en su capacidad para gestionar y desplegar lípidos puede comprometer la comunicación neuronal sin que el daño se limite a las neuronas mismas.

La investigación se enfoca en una consecuencia celular de APOE4, no en afirmar que el gen sea la única causa del Alzheimer. La variante representa un importante factor de riesgo para la forma de aparición tardía de la enfermedad, y el estudio busca explicar uno de los mecanismos por los cuales podría socavar la función de los circuitos cerebrales.

El Laboratorio Tsai ya había informado en 2022 que APOE4 provocaba acumulación de gotículas lipídicas en oligodendrocitos y alteraba la mielinización. Leyla Akay, autora principal del nuevo trabajo y exestudiante de posgrado del laboratorio, explicó que aquellas observaciones no aclaraban por qué se acumulaban las gotículas, pues podían intervenir diversos mecanismos celulares.

Para profundizar en esa pregunta, el equipo investigó qué procesos regulan el metabolismo de los lípidos en oligodendrocitos portadores de APOE4. La meta era hallar tanto las enzimas implicadas como las señales que actúan en etapas previas, con la posibilidad de identificar puntos de intervención que pudieran probarse experimentalmente.

CRISPR y la señalización Wnt

Los investigadores realizaron un cribado CRISPR en cultivos de oligodendrocitos humanos con APOE4 y eliminaron, uno por uno, genes codificadores de proteínas. Al observar qué ocurría con las gotículas lipídicas, encontraron que la ausencia de genes que promueven la actividad Wnt se asociaba con su acumulación. También observaron acumulación cuando faltaban genes que normalmente suprimen esa señalización.

El equipo complementó ese experimento con análisis ATAC-seq, una técnica que permite evaluar qué regiones de la cromatina resultan accesibles para la expresión de genes. Comparó cultivos celulares humanos y muestras de cerebros humanos post mortem portadores de APOE4 con muestras de comparación que tenían APOE3.

El análisis de cromatina mostró que los genes promotores de la señalización Wnt eran menos accesibles en las muestras con APOE4. La coincidencia entre esos resultados y los del cribado genético reforzó la hipótesis de que la desregulación de Wnt participa en el defecto del metabolismo lipídico observado en los oligodendrocitos.

Li-Huei Tsai, profesora del MIT y directora de la Iniciativa de Cerebro Envejecido de esa institución, destacó el potencial del método para revelar vías celulares vinculadas con alteraciones del metabolismo de lípidos. También señaló que este tipo de cribado podría aportar objetivos para el desarrollo de fármacos, aunque esa posibilidad requiere investigación adicional y no equivale a contar con un medicamento probado.

Una intervención experimental en células y ratones

Al estudiar con mayor detalle la vía Wnt, los investigadores encontraron menos expresión de beta-catenina y más expresión de GSK3b en oligodendrocitos APOE4 que en células APOE3. En el mecanismo examinado, la beta-catenina favorece la señalización Wnt, mientras que GSK3b la suprime; ese desequilibrio ofreció al equipo un blanco para probar si podía reducir la acumulación de lípidos.

En cultivos humanos de oligodendrocitos APOE3, los investigadores usaron el compuesto Dif3 para aumentar GSK3b y observaron un incremento de las gotículas lipídicas. En cambio, al tratar oligodendrocitos APOE4 con CHIR99021, un inhibidor de GSK3b, disminuyeron esas acumulaciones. El resultado respaldó la relación entre esa proteína y el problema celular.

El equipo también probó CHIR99021 en organoides más complejos que combinaban oligodendrocitos APOE4 y neuronas. En ese modelo, la inhibición de GSK3b aumentó la mielinización y promovió el crecimiento de los axones neuronales, dos observaciones que apuntan a una recuperación de funciones afectadas en los cultivos.

Como prueba adicional, los científicos administraron dosis de CHIR99021 a ratones con APOE4 y una modificación genética que modela la patología tau del Alzheimer. Frente a los controles sin tratamiento, los animales tratados mostraron menos gotículas de lípidos y más mielinización en el hipocampo, una región cerebral importante para la memoria.

Alcances y próximos pasos

Los experimentos abarcaron cultivos de células humanas, organoides y ratones, pero no presentan resultados de ensayos clínicos en personas. Por eso, la inhibición de GSK3b debe entenderse como una prueba de concepto en modelos de laboratorio, no como una terapia disponible o cuya eficacia y seguridad estén demostradas en pacientes.

Los hallazgos también dejan preguntas abiertas sobre cómo la pérdida de señalización Wnt altera el modo en que los oligodendrocitos procesan los lípidos. Akay y Tsai indicaron que quieren seguir las pistas moleculares obtenidas mediante el cribado CRISPR y el análisis de cromatina, con el objetivo de precisar los pasos que conectan APOE4 con la acumulación de grasas celulares.

Otra línea futura que interesa al equipo es la posible relación entre GSK3b y la fosforilación de tau, un rasgo importante de la patología del Alzheimer. La investigación no establece que el compuesto utilizado modifique la enfermedad en seres humanos, pero ofrece un marco para estudiar si una intervención sobre el metabolismo lipídico también tiene vínculos con otros procesos asociados al Alzheimer.

El estudio fue dirigido por Tsai y Akay, junto con Joel Blanchard, y contó además con Anna Bright, Daiyun Dong, Ethan Smith, Robert Hurt, Carles Boix, Kate Louderback, Janine Medrano, Dingcheng Sun, Haonan Lin, Oisín King, Gwyneth Welch, Hiba Nawaid, Emre Agbas, Alan Jiang, Adele Bubnys y Ji-Xin Cheng. Según la nota publicada por MIT News, financiaron el trabajo los National Institutes of Health, la Robert and Renee E. Belfer Family Foundation, el Manthripragada McManama Alzheimer’s Fund, el CAMA Seed Fund, la J. Crayton Pruitt Foundation, Joseph P. DiSabato y Nancy Sakamoto, y la Freedom Together Foundation.

Los datos sin procesar están disponibles en Open Science Framework, y Akay y Tsai solicitaron una patente relacionada con los resultados del cribado CRISPR. Esos elementos reflejan tanto la apertura de los datos como el interés en los posibles desarrollos derivados de la investigación, pero no cambian el alcance preclínico de los resultados descritos.

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